IgG4-RD Hastalığı, veya ‘İgG4 İle İlişkili Hastalık’ Nedir?

İgG4 ile İlişkili Hastalık (IgG4-RD) kronik bir enflamatuar (iltihabi) hastalıktır. IgG antikoru yüksekliği ile seyreden besin alerjileri ile ilişkisi vardır. Bu tip alerjik tabloya “Gıda Entoleransı” da denir.

IgG4-RD, adını bir antikordan alır: IgG4 (İmmünglobulin G4). İgG4, farklılaşmış bir akyuvar olan plazma hücreleri tarafından salgılanır.

IgG4-RD, G4 tipi antikorlar üreten plazma hücrelerinin vücutta belli bazı dokulara göç etmesinin ardından bu dokularda İgG4 antikoru üretmesiyle yoğun iltihap meydana gelmesi, bu sırada dokuda kitle oluşumu ve/veya doku kalınlaşması ile seyreden sistemik bir hastalıktır.

Antienflamatuar etkileriyle ozon terapi bu hastalıkta etkilidir. Alerjileri gidermekte en etkili yöntem olan NAET tedavisi ise altta yatan nedeni ortadan kaldırır.

İmmünoglobulinler Nedir?

İmmünglobulinler, vücudun savunma mekanizmasının bir parçası olan çok küçük moleküllerdir. Bunlara antikor diyoruz. Gerektiğinde plazma hücreleri tarafından salgılanırlar.

Plazma hücreleri bellek hücreleriyle beraber, akyuvarların bir alt grubu olan lenfositlerin, B lenfosit denilen alt grubunu oluştururlar.

Plazma hücrelerinin her biri, belli bir antijene özgü tek bir antijeni üretir, ancak her hücre saniyede birkaç bin antikor üretebilir.

İmmünoglobulinler, bakteri, virüs ve kanser hücreleri gibi yabancı veya tehlikeli istilacılara karşı koruma sağlar.

Plazma hücreleri binlerce farklı antijene karşı özgün immünglobulinler üretebilir. Bunlar kabaca 5 sınıfa ayrılır: IgM, IgG, IgA, IgE ve IgD

IgA ve IgG gibi bazı immünglobulin gruplarının alt sınıfları da vardır. IgG4 de bunlardan biridir.

IgG4 Nedir?

İmmünoglobulin G4 (IgG4) molekülü, antikorların IgG sınıfına ait ayrı bir alt türdür. Kanda en az bulunan IgG budur. IgG4 antikorlar sağlıklı kişilerdeki toplam IgG grubu antikorların %5’ini oluşturur.

IgG antikorlarının kan düzeylerinin yükselmesinin nedenleri şunlardır:

• Enfeksiyonlar
• Karaciğer sirozu

IgG antikorları aşağıdaki hastalıklarda yüksek bulunmuştur:

• Lupus (sistemik lupus eritematozus/SLE)
• Skleroderma
• Romatoid artrit
• Sjögren sendromu
• Diğer otoimmün hastalıklar

Bilimsel araştırmalarda belli besinlere özgü IgG4 antikoru kan düzeylerine göre düzenlenmiş bir kaçınma diyetinin, IgG4 tarafından aktive edilen enflamatuar süreçlerle ilişkili ağrı ve diğer belirtileri azaltabileceği gösterilmiştir.

Araştırmalara göre, en yüksek IgG4 değerlerine neden olan gıdalar yumurta, süt ürünleri, tahıllar ve bazı kuru yemişlerdir.

İgG4 İlişkili Hastalık Vücutta Ne Yapar?

IgG4-RD vücutta hemen hemen her organı hastalandırabilir.

1- Hastalık, serumda IgG4 artışı zemininde, önce lenfositler ve IgG4 salgılayan plazma hücrelerinin belli dokulara yayılması ile akut iltihaplanma meydana getirir.

Plazma hücreleri, B lenfosit türü akyuvarlardır. Vücudu mikroplardan ve parazitlerden korumak üzere antikor salgılamak üzere farklılaşmışlardır.

Salgıladıkları antikorlara, tipine göre IgA, IgE, IgD, IgG, IgG isimleri verilmiştir. Her bir antikorun da ayrıca alt tipleri vardır. IgG4 de bunlardan biridir.

2- İltihaplanmadan sonraki aşamada, dokudaki fonksiyonel hücreler ölerek yerlerini işlevsiz bağ dokusu hücreleri alır. Böylece sert, kalınlaşmış ve işlevsiz bir doku oluşur (skleroz). Bu yüzden dokularda yalancı tümörler oluşabilir (enflamatuar psödotümör).

Daha az görülen durumlar arasında pakimenenjit, tiroidit ve hipofizit (hipofiz iltihabı) bulunur.

İgG4 ile ilişkili kardiyovasküler hastalıklar da vardır. IgG4-RD koroner arterleri, kalp kapakçıklarını, miyokardı, perikardı, aortu ve çevresel damarları etkiler. Bu yapılarda kalınlaşma

Hastalarda sıklıkla önceden alerjik hastalıklar vardır ve yüksek serum IgG4 ve IgE düzeyleri bulunur. Bazen IgE düzeyleri çok düşük de olabilir.

IgG4-RD dört farklı hastalık halinde seyredebilir:

1. Pankreato-hepato-biliyer hastalık
2. Retroperitoneal fibrozis ve/veya aortit
3. Baş ve boyuna sınırlı hastalık
4. Sistemik tutulumlu klasik Mikulicz hastalığı.

Günümüzde, İgG4 ile ilişkili dakriyoadenit ve siyaloadenit (gözyaşı bezi iltihabı ve tükürük bezi iltihabı) olarak adlandırılan Mikulicz hastalığında bu dokularda iltihaba bağlı simetrik ve ilerleyici büyüme meydana gelir.

Mikulicz hastalığı, İgG4’ün sistemik hastalıktaki rolü anlaşılana kadar Sjögren sendromunun bir alt tipi olarak kabul ediliyordu.

İgG İle İlişkili Hastalık (IgG4-RD) Belirtileri Nelerdir?

IgG4-RD birçok farklı belirti gösterebilir ve aynı anda veya farklı zamanlarda bir veya birkaç organı etkileyebilir. Semptomlar bazen hafif olsa da, tedavi edilmezse ciddi organ hasarına ve hatta ölüme neden olabilir.

Bir IgG4-RD vakasında, aşağıdaki 11 organdan en az birinde hastalık belirtileri olması beklenir: Pankreas, safra yolları, orbital boşluk, gözyaşı bezleri, tükürük bezleri, arka periton, böbrekler, akciğerler, aort, dura mater (beynin en dış zarı) veya tiroid bezleri.

Hastalık belirtileri hastalanan organa göre değişmektedir.

IgG4 İlişkili Hastalıkta genellikle serumda yüksek IgG4 seviyeleri görülür. Buna karşılık, bazı hastalarda son derece düşük serum IgE seviyeleri de gözlenmiştir.

IgG4-RD’nin sıklıkla alerjik hastalıklarla birlikte görüldüğü tespit edilmiştir. Bu alerjik hastalıklar genellikle belli bazı gıdalara karşı yükselmiş IgG seviyeleri ile seyreden ve gıda entoleransı adıyla bilinen hastalıklardır.

IgG antikorları, IgE antikorları gibi ani reaksiyon başlatmadığından, ve görünen belirtiler genellikle sindirim sistemi şikayetleri şeklinde kendini gösterdiğinden, bu durum bazı gıdaları sindirmekte güçlük şeklinde algılanmış ve bu yüzden alerji olarak sınıflandırılmamışlardır.

Ancak, artık biliyoruz ki birçok hastalık, kökeninde gıda alerjileriyle ilişkili olabilir.

IgG4-RD, insanlar belirtileri fark edip tıbbi yardım almadan önce organlara zarar verebilir.

Tükrük Bezi ve Gözyaşı bezinde IgG4-RD Belirtileri Nelerdir?

Tükürük bezi, gözyaşı bezi gibi salgı bezleri hastalandığında bu bezlerde meydana gelen iltihabi süreçler bezlerin şişerek aşırı büyümesine, bazen salgılarının aşırı artmasına yol açar.

Ancak hastalığın ilk aşamalarında bu salgılar artsa bile, sonradan salgılar aşırı azalarak ağız kuruluğu veya göz kuruluğuna sebep olur.

Baş ve boyundaki hastalıklar genellikle ilk bakışta fark edilir. En sık görülen bulgular arasında tükürük bezi ve/veya gözyaşı bezi büyümesi, lenfadenopati ve orbita hastalığı (örn. orbital miyozit, orbital psödotümör) bulunur.

Tükürük bezi veya gözyaşı bezi hastalığı genellikle ağrısız, çoğunlukla simetrik şişliklerle kendini gösterir.

Akciğerler ve Plevrada IgG4-RD Belirtileri Nelerdir?

Semptomlar arasında nefes darlığı, kronik öksürük ve akciğerde malignite ile karıştırılan nodüller veya kitleler bulunur.

Plevral boşlukta sıvı birikmesine bağlı olarak tekrarlayan kuru öksürük, nefes darlığı, göğüs ağrısı atakları

Gözde IgG4-RD Belirtileri Nelerdir? (IgG4-ROD, Orbital Hastalık)

IgG4-ROD, göz küresi de dahil olmak üzere neredeyse tüm orbital yapıları etkileyebilir.

IgG4-ROD hastalarında sıklıkla etkilenen orbital anatomik yapılar arasında gözyaşı bezi, göz dışı kaslar, göz kapakları, orbital yumuşak dokular, konjonktiva, trigeminal sinir ve optik sinir bulunur.

Orbita tutulumu sıklıkla gözün ileri doğru çıkıntı yapmasına neden olur; göz küresinin dışındaki göz kaslarının tutulumu ve/veya optik sinir basısı nedeniyle ağrıya ve görmede değişikliğe de neden olabilir.

İgG4 İlişkili Hastalık En Çok Hangi Organı Hastalandırır?

Hastalığın en çok ortaya çıktığı yer çoğunlukla tükürük bezleri, gözyaşı bezleri ya da pankreas gibi salgı bezleridir.

Bunların dışında hastalık orbita’da (göz çukuru) bulunan dokularda, safra yolları, akciğerler ve retroperitoneum’da da bulunabilir.

IgG4-RD hastalığı tükürük bezi ve gözyaşı bezi büyümesi, orbital hastalık, otoimmün pankreatit, retroperitoneal fibroz ve tübülointerstisyel nefrite yol açabilir.

IgG4-RD hastalığı vücuttaki neredeyse her organı etkileyerek bu organlarda “enflamatuar yalancı tümör” denilen kitlelere veya enflamatuar lezyonlara neden olabilir.

Baş ve boyunda seyreden IgG-RD kadınlarda daha sık görülür.

Pankreas, safra yolları, böbrekleri tutan sistemik hastalıklarla birlikte görülen baş ve boyun tutulumunda aşağıdaki durumlar görülebilir:

• Yüksek serum IgG4 konsantrasyonları
• Enflamasyonlarda serumda yükselen İnterlökin-6 (IL-6) gibi, akut faz reaktanlarında sık yükselmeler
• Kronik tekrarlayan ürtiker gibi durumlarda görülen kompleman düzeyi düşüşleri

Birçok hasta, özellikle baş ve boyun tutulumu olanlar, atopik hastalığa, örneğin mevsimsel alerjilere sahiptir.

Bununla birlikte, IgG4-RD’den kaynaklanan sinüzit mevsimsel değildir ve hasara yol açabilir.

Bağışıklık sistemi mikroplara verdiği savunma mücadelesinde genellikle vücut ısısını yükselterek de tepki oluşturur ancak IgG4 üzerinden gelişen iltihaplanmalarda vücutta ateş ve terleme olmaz.

IgG4 İlişkili Hastalıkta Genel Belirtiler

IgG4-RD semptomları arasında, özellikle birden fazla sistem/organ etkilenmişse, aşağıdaki belirtiler de görülür:

• Eklemlerde ve tendonlarda yaygın ağrı
• Yorgunluk

Ateş, gece terlemeleri veya kilo kaybı genellikle yoktur.

Bilim adamları, ölüm riski taşıyan bir hastalık olması sebebiyle, tanı gecikmelerinden kaçınmak için IgG4-RD’nin yüksek düzeyde şüphelenilmesi gereken hastalıklar arasında sayılması gerektiğini vurgulamaktadır.

Bilimsel önerilere göre, bir hasta bir dokuda kitle lezyonu (örn. pankreas kitlesi veya tükürük bezi büyümesi) veya duvar kalınlaşması (örn. safra yolu veya aort) ile geldiğinde IgG4-RD’den şüphelenilmelidir. Bu doku veya organlar aşağıdaki gibidir:

• Pankreas
• Tükürük Bezleri
• Safra Kanalları
• Orbitalar
• Böbrekler
• Akciğerler
• Aort
• Peritonun arka kısmı
• Pakimeninksler (beyni sarmalayan koruyucu zarların en kalın olan en dış tabakası, dura mater)
• Tiroidler (hastalık bu organda kendisini Haşimoto tiroiditi veya Riedel tiroiditi şeklinde gösterebilir)
• Lenf bezleri (Lenfadenopatiler)

Hastalık tabloları için bkz: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4094959/table/T1/

İgG İlişkili Hastalık Görülme Sıklığı Nedir?

Nüfusta IgG4-RD görülme sıklığı günümüzde 100.000 kişi başına 5,3’tür. Ancak unutulmamalıdır ki bu sayı sadece, uzun muayeneler, testler ve biyopsi sonucunda teşhis edilmiş vakaları içermektedir.

IgG4-RD, son 20 yılda giderek daha fazla tanınmaya başlanmış ve farklı ırk ve etnik kökenlere sahip hastalarda tanımlanmıştır.

IgG-RD artmış ölüm riski ile ilişkili bulunmuştur (ölüme yol açabilen bir hastalıktır).

İlginç bir şekilde, mRNA aşıları arasından mRNA-1273 aşısının, COVID-19 enfeksiyonu olmayan bireylerde artmış anti-S1 serum IgG4 konsantrasyonları oluşturduğu bildirilmiştir.

IgG4-RD Kimlerde Görülür?

IgG4-RD genellikle 50-70 yaş arasındaki insanları etkilemekle birlikte, pediatrik ve yaşlı yetişkin hastalarda da IgG4 İlişkili Hastalık görülebilir.

Çoğu kohort hastalığın erkeklerde daha çok görüldüğünü göstermektedir; ancak bu durum değişkendir:

Pankreato-biliyer hastalık (safra yolları ve pankreasta görülen bir hastalık) ve retro-peritoneal hastalık (Karnın arka tarafındaki peritonu etkileyen hastalık) daha çok erkekleri etkilerken, baş ve boyun bölgesinde görülen hastalık kadınları daha çok etkiler.

IgG4 İlişkili Hastalık Nasıl Teşhis Edilir?

IgG4-RD’nin hastalanan dokulara göre değişen çeşitli belirtilerinin olması tanıyı koymayı zorlaştırabilir.

IgG4-RD tanısı koymak için ayrıntılı bir doktor muayenesi yapılarak hastanın öyküsü, fizik muayenesi, laboratuvar sonuçları, görüntüleme ve patoloji bulguları dikkate alınmalıdır.

Kanda yüksek IgG4 seviyeleri ve dokuda önemli sayıda IgG4 ⁺ plazma hücresi, IgG4-RD tanısı için özgün olmamakla beraber doğru klinik ortamda tanıyı destekleyebilir.

Etkilenen organlardan biyopsi ile alınan doku örneğinin histopatolojik değerlendirmesi, IgG4-RD tanısında altın standart olmaya devam etmektedir.

IgG4-RD ve Serum IgG4 Düzeyleri

IgG4 hastalığı olan hastalarda laboratuvar testleri oldukça değişkendir. Yüksek IgG4 konsantrasyonu, IgG4-RD tanısı koymak için tek başına yeterli değildir.

IgG4-RD’li hastaların %60-70’inde serum IgG4 seviyeleri yüksektir.

Biyopsi sonucunda IgG4-RD tanısı alan hastaların %20-30’unun normal serum IgG4 seviyelerine sahip olduğu görülmüştür.

Akut faz indeksleri (CRP, BR) genellikle normal veya hafif yüksektir.

IgG4 İlişkili Hastalığın Nedeni Nedir?

IgG4-RD’nin kesin nedeni bilinmemekle birlikte, bağışıklık sistemiyle ilgili bir sorundan kaynaklanıyor olduğu düşünülmektedir.

B hücreleri ve T hücreleri de dahil olmak üzere bağışıklık sisteminin çeşitli hücrelerinin hastalıkta rol oynadığı görülmüştür.

IgG4 ilişkili hastalığın temel özelliği CD4⁺ sitotoksik T lenfositlerinin genleşmesiyle karakterize olan bir bağışıklık bozukluğudur (CD4 yardımcı T hücreleri, bağışıklık tepkisini koordine eden bir tür akyuvardır).

Hastalığın oluşumunda G4 immün globulinlerin oynadığı rol henüz tam olarak anlaşılamamıştır.

IgG4 İlişkili Hastalıkta IL6 adlı sitokinin de rol oynadığı düşünülmektedir.

IL-6, kronik inflamatuar hastalıklar, otoimmün hastalıklar ve kanser gibi durumlarda rol oynayan, tümör gelişimini destekleyen bir inflamatuar sitokin olarak tanımlanmaktadır.

Aktif IgG4-RD hastalarında serum IL-6 düzeyi yüksek bulunmuştur. IgG4-RD hastalarının hasta dokularında bulunan IL-6 da normal dokudakinden anlamlı derecede yüksek bulunmuştur.

IL-6 üreten fibroblastların dokuda IgG4+ plazma hücreleriyle birlikte yer aldığı da tespit edilmiştir.

Çevresel maruziyetler (alerjiler) ve genetik faktörler, IgG4-RD riskini artırabilir.

Bu bağışıklık hastalığının nedeni bağışıklık sistemini oluşturan hücrelerin viral enfeksiyon sonucu hastalanması olabilir.

IgG4-RD ve Virüsler

Oküler yapıların lenfoproliferatif bozukluklarında bu dokularda HHV-6, HHV-7 ve EBV virüsleri tespit edilmiştir.

Bir bilimsel araştırmada, 5 tip oküler lenfoproliferatif bozukluğu olan hastalardan alınan biyopsilerde, 70 örneğin 9’unda (%12,9) HHV-6 DNA’sı bulundu. %12,9’luk genel bir tespit oranı istatistiksel olarak anlamlı bulunduğu gibi, HHV-6, iyi huylu lenfoproliferatif bozuklukları olanlarda daha da yaygındı.

HHV-6, IgG4 ile ilişkili oftalmolojik hastalığı olanların %22,7’sinde ve orbital reaktif lenfoid hiperplazisi olanların %28,6’sında dokularda tespit edildi.

IgG4 Antikorunun Hastalıktaki Rolü

Spesifik olmasa da, IgG4-RD’li hastaların çoğunun serum IgG4 konsantrasyonunda yükselme vardır. Yüksekliğin derecesi, organ tutulumu ve nüks riskiyle ilişkilidir.

Normalde IgG4 anti-enflamatuar bir immünoglobulin olarak kabul edilir. Bununla birlikte, antijen-spesifik IgG4 antikorları belirli koşullarda hastalık oluşturabilir. Bu hastalıklar;

• Kas-spesifik tirozin kinaz miyastenia gravis
• Pemfigus foliaceus
• Pemfigus vulgaris
• Primer membranöz nefropati
• Kronik inflamatuar demiyelinize poliradikülonöropati

İgG4 İlişkili Hastalıkta B lenfositler ve T lenfositlerin de rolü vardır.

IgG4  İlişkili Hastalık Ne Zamandan Beri Biliniyor?

IgG4 ile ilişkili hastalık (IgG4-RD) ilk olarak 2001 yılında tanımlanmıştır.

Japonya’da otoimmün pankreatit ve yüksek serum IgG4 konsantrasyonları olan 20 hastanın değerlendirilmesiyle yapılan bu tanımdan bu yana, yüksek IgG4 seviyeleri ile birlikte olan ve olmayan çeşitli organ tutulumları dünya çapında bilimsel araştırmalarda tanımlanmıştır.

2001’den önce bu hastalık, tezahürüne bağlı olarak çoğunlukla eponimler olmak üzere çeşitli adlarla bilinen bir hastalıktı (belli bir organ tutulumunu tarif eden doktorun adıyla tanınan hastalıklar):

Kuttner tümörü (çenealtı tükrük bezinin iltihabı), Riedel tiroiditi, Ormond hastalığı (retroperitoneal fibrozis), Mikulicz sendromu (simetrik gözyaşı ve tükürük bezi hastalığı) ve otoimmün pankreatit.

IgG4-RD Hastalığı Ölümcül müdür?

IgG4-RD tedavi edilmezse organ hasarına yol açabilir. Bazen tedavi de bu süreci engelleyemez. Bu nedenle IgG4-RD’li hastalarda, genel nüfusa kıyasla ölüm riski daha yüksek görünmektedir.

Bu durum kısmen IgG4-RD’den kaynaklanan geri döndürülemez organ hasarına bağlı olabildiği gibi, tedavi komplikasyonları nedeniyle de ortaya çıkmaktadır.

IgG4 İlişkili Hastalığın Tedavisi Var Mıdır?

Hastaların çoğu glukokortikoid tedavisine iyi yanıt verir, ancak %30-60’ında azaltma döneminde veya tedavinin kesilmesinden sonra hastalık tekrarlar ve immünosüpresif (bağışıklık baskılayıcı) ajanlara ihtiyaç duyarlar.

Ancak steroidlerin önemli yan etkilere neden olabildiği bilinen bir gerçektir.

Steroid dozunu azaltabilmeyi sağlayan ancak ülkemizde bulunmayan bağışıklık baskılayıcı ilaçların bu hastalıktaki tedavi edici rolü ise halen değerlendirilmektedir.

Tedaviye yönelik en uygun yaklaşım hala tanımlanma aşamasındadır.

Not: “Steroidler” terimi genellikle glukokortikoidler olarak bilinen bir ilaç grubuna ait ilaçları tanımlamak için kullanılır. Ülkemizde bu ilaçlar kortizon türü ilaçlar olarak bilinir.

İgG4 İlişkili Hastalıkta Alternatif Tedaviler

Bu grup hastalıklarda en iyi sonuç alınan tedaviler halen ozonterapi ile yapılan tedavilerdir.

IgG4-RD – İgG4 İlişkili Hastalıkta Ozonterapi

Ozonterapi çağımızın en çarpıcı tıbbi tedavisi olarak, bağışıklığı güçlendirici etkileriyle İgG4 İlişkili hastalıkta, bağışıklığı modüle ederek aşırı tepkileri denetim altına alma ve plazma hücrelerinin aşırı çoğalmasını önleyebilme potansiyeline sahiptir.

Geniş bilgi için >> Otoimmün Hastalıklarda Ozonterapi

Ozonterapi Nasıl Yapılır

Ozon Tedavisi Hakkında Geniş Bilgi

Ozon Tedavisinin Endikasyonları

IgG4-RD – İgG4 İlişkili Hastalıkta Alerji Tedavisi ve NAET

Geniş bilgi için >>Alerjik Hastalıklarda NAET